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腫瘤通過產生有害脂肪,讓免疫細胞攝取后喪失抗癌能力

2021-06-21     來源:百家號:

原創 生物世界 生物世界 收錄于話題#癌癥研究129個

撰文 | xiao xia

編輯 | 王聰

排版 | 水成文

近年來癌癥免疫療法的突破,揭示了利用免疫對抗癌癥的強大效力。然而,遺憾的是只有一小部分癌癥患者對免疫療法有反應,這主要是因為腫瘤微環境(TME)具有高度的免疫抑制作用,這突出了識別抑制抗腫瘤免疫反應的其他關鍵因素的必要性。

代謝改變是癌癥的一個主要特征,腫瘤微環境(TME)中一種常見的代謝改變是脂質積聚,可導致脂質過氧化,這與免疫功能障礙息息相關,但其中具體機制仍不清楚。

2021年6月7日,美國索爾克生物研究所的 Susan Kaech 和德國癌癥研究所的崔國梁作為共同通訊作者,在免疫學頂級期刊 Immunity 發表了題為:Uptake of oxidized lipids by the scavenger receptor CD36 promotes lipid peroxidation and dysfunction in CD8+ T cells in tumors 的研究論文。

該研究揭示了一種新的腫瘤免疫抑制模式,腫瘤微環境產生大量“有害脂質”,CD8+ T 細胞表面的 CD36 吸收了這些有害的氧化低密度脂蛋白,并誘導脂質過氧化和p38激酶的下游激活,進而抑制免疫細胞的抗腫瘤功能。這一發現為癌癥的新型免疫療法開辟了新的途徑。

首先,為了了解哪種類型的脂質免疫細胞對腫瘤微環境(TME)暴露有反應,研究團隊分析了腫瘤組織液(TIF)中各種脂質的組成和豐度,發現TIF含有多種類型的脂質。

可能是可用性脂質提高了,CD8+ 腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)結合了更多脂質,尤其是過氧化脂質,表明腫瘤內CD8+ T細胞通過促進脂質的攝取和儲存來適應高脂腫瘤微環境(TME)。

隨著 CD8+ TILs 功能衰竭,編碼CD36的轉錄物逐漸積累。因此,研究團隊猜想功能衰竭的 CD8+ TILs 增加了CD36 的表達以適應腫瘤微環境。

為了驗證這一想法,研究團隊觀察到來自多種小鼠與人類腫瘤的CD8+ TILs上調了 CD36的表達,表明CD36是小鼠和人類衰竭CD8+ TILs的特征。

接下來,研究團隊采用各種方法來研究 CD36 如何損害殺傷性 T 細胞功能。他們創建了 T 細胞上缺乏 CD36 的小鼠模型,并使用抗體來阻斷 CD36。

他們證實,CD36 通過增加氧化脂質的攝取來促進腫瘤中的 T 細胞功能障礙,這會導致 T 細胞內更大的脂質氧化和損傷,并觸發應激反應蛋白 p38 的激活。

過氧化脂質還會導致鐵死亡,谷胱甘肽過氧化物酶 4(GPX4,一種去除細胞中氧化脂質的關鍵分子)可以通過降解脂質過氧化物來拯救細胞免于鐵死亡。

通過分析公開的轉錄組數據,研究團隊發現GPX4表達降低與 T 細胞耗竭有關。通過過表達GPX4,研究團隊發現氧化低密度脂蛋白(OxLDL)治療后 T 細胞的效應功能得到了挽救,表明脂質過氧化的抑制可以挽救 CD8+ TILs 的抗腫瘤功能。

總的來說,該研究揭示了腫瘤微環境(TME)中一種新的免疫抑制模式:CD8+ 腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)增加氧化脂質的攝取,可能是由腫瘤中脂質氧化升高引起的,導致脂質過氧化上調、p38激酶激活和CD8+ TILs功能障礙。該研究通過抗體療法阻斷 CD36 或通過過表達 GPX4 來減少脂質氧化,能夠恢復殺傷性 T 細胞在腫瘤中的功能,闡明了氧化脂質在癌癥中的免疫調節作用。

論文鏈接:

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.05.003

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